目的和意义: 在生存数据研究中，Cox回归能处理不同生存时间分布的删失数据，无疑是生存分析中最常用最经典的方法。在实际应用中，删失比例很大并应用Cox回归进行生存分析的情形并不鲜见。此时，Cox估计结果的可靠性和准确性如何？Cox模型是否对删失比例没有任何限制？这些问题国内外尚无系统研究的报道。本课题旨在研究删失比例大小对Cox模型分析结果的影响，继而确定应用Cox模型进行生存分析时删失比例的限度。这一问题的解决不仅对删失数据研究具有重要影响，还将为生存分析应用领域提供一个可参考的标准，从而增强危险因素分析的可靠性，提升科学研究结论的质量。 方法: 根据Cox的偏似然算法，回归系数由事件和删失发生的秩序确定，而并非具体的生存时间取值，删失数据的信息只体现在偏似然函数的风险集中。但若删失比例很大，必然导致回归结果的偏倚。本研究将从随机模拟的角度探讨删失数据对Cox模型分析结果的影响，考察Cox回归模型在不同删失比例条件下结果的偏倚性、准确性和有效性。 一、参数设置 1．协变量个数：单因素和多因素情形，多因素情形考虑协变量个数为2、4和8。在多因素情形下，设置部分协变量为无关因素，以考察Cox模型筛选影响因素的能力。 2．生存分布：在已知的生存分布中，只有指数分布、Weibull分布、Gompertz分布满足Cox比例风险假定。分别设置生存时间的分布为以上这3种类型。 3．删失分布：考察Ⅰ型删失和Ⅲ型删失（随机删失）。Ⅰ型删失设置为截尾分布，Ⅲ型删失设置为指数分布和均匀分布。 4．协变量类型：离散型和连续型随机变量，取值分布有两点分布、正态分布、均匀分布、Gamma分布等。 5．样本量大小：以协变量个数的倍数来设置，单因素情形设置为协变量个数的20，40，80……200倍；多因素情形还考虑10倍以及500倍。以样本量和协变量个数倍数的大小来划分，可将样本大小分为3个等级： 样本量为协变量个数的20倍以下，定义为小样本； 样本量为协变量个数的20倍～100倍，定义为中等样本； 样本量为协变量个数的100倍以上，定义为大样本。 6．模拟重复次数：所有参数组合条件下重复抽样500次。 二、评价指标设置 1．偏倚性：回归系数的相对误差（MAD）和回归系数正负性改变的比率（BIAS）。不同删失比例条件下回归系数估计值的相对误差称为MAD，而回归系数估计值的正负号发生改变的比例，以评价指标BIAS标志。MAD和BIAS数值越小，偏倚就越小。 2．准确性：回归系数标准差比率（Stdratio）。不同删失比例条件下回归系数标准差的大小与完整数据下的相比，比值以评价指标Stdratio标志。Stdratio越小（越接近1），结果的准确性越高。 3．有效性：回归结果显著性比率（Propower）。以完整数据的Cox回归结果显著性为前提条件，计算不同删失比例条件下回归结果显著性所占的比例，以指标Propower标志。Propower数值越大，结果的有效性越高。 三、模拟研究过程 1．根据生存时间的分布规律构造出完整数据。 根据不同的生存分布类型，求出累积基准风险函数的反函数，设置不同的分布参数和协变量，产生相应条件下生存时间的完整数据。 2．从完整数据中根据删失数据的分布随机抽样，产生不同删失比例的若干数据集。 先根据删失分布类型和删失比例的设置，运用迭代计算，确定删失分布中参数的取值，然后生成删失时间数据。结合生存时间和删失时间，继而产生不同删失比例下含删失的生存数据集。 3．再以完整数据建立的Cox模型为金标准，从参数估计、显著性检验等方面评价不同删失比例下Cox结果的准确性和可靠性，计算不同删失情形下评价指标数值。 4．对不同删失比例条件下评价指标的变化趋势进行分析。 各项评价指标都是删失比例的单调函数，为了研究单调的特性，引入了差分的概念。一阶差分的正负性代表函数的增减性。二阶差分代表单调变化的加速度，其数值围绕0附近表示函数近似呈线性单调；偏离0越远则函数递增（递减）趋势越大。 结果: 一、结果的偏倚性。 以回归系数的相对误差（MAD）和回归系数正负性改变的比率（BIAS）指标来刻画。 1．在不同生存分布类型和协变量类型下评价指标MAD和BIAS结果类似。 2．在删失分布为Ⅰ型删失（截尾分布）情形下偏倚略小，在Ⅲ型删失各种分布类型下结果近似。 3．受回归系数大小的影响，回归系数越小，MAD数值会越大。 4．随着删失比例的增大，MAD和BIAS数值逐渐增大，在删失较大时会出现加速增大（加速偏倚）的现象。加速偏倚的位置和样本量大小有关： 小样本情形，删失比例在70%后偏倚加速增大； 中等样本情形，删失比例在80%后偏倚加速增大； 大样本情形，删失比例在90%后偏倚加速增大。 二、结果的准确性． 以回归系数标准差的比率（Stdratio）来刻画。 Stdratio的变化主要和删失比例有关：其随着删失比例的增大而不断增大，在删失比例70%时中位数数值达到1．7以上且这种增大趋势会“加速”。Stdratio的增大和加速增大的趋势不受样本量大小的影响，在各种参数条件下数值接近。 三、结果的有效性。 以回归结果显著性比率（Propower）来刻画。 Propower与协变量的标准差、样本量的大小等因素都有关，但它总是随着删失比例的增大而不断下降。 四、极端值的分布 在小样本和大删失的情形下，比较容易出现极端值的现象。取Stdratio数值大于100做为极端值来描述其分布，此时MAD最小值达到4．5，最大值超过1000，Cox回归的估计毫无意义可言。与Ⅲ型删失相比，Ⅰ型删失较少出现极端值现象。在小样本情形下，极端值的出现应引起重视。在单因素情形下，若事件数（死亡例数）小于10，极端值出现的可能性达到5%，若事件数小于6，极端值出现可能性上升到20%。 结论: 删失比例的增大会造成Cox模型分析结果的准确性、有效性下降，偏倚性增大。在删失比例超过70%后，Stdratio中位数数值超过1．7且加速增大，结果的准确性大大下降。指标Propower数值总是随着删失比例的增大而不断下降。 在小样本情形下，删失比例超过70%后，偏倚加速增大且极端值的可能出现应引起重视。中等样本情形下，删失比例超过80%后，偏倚加速增大。大样本情形下，删失比例超过90%后，偏倚加速增大。 为了提高结论的准确性和可靠性，在应用Cox模型进行生存分析时，应检查删失比例是否超过最大限度：样本量为协变量个数20倍以内，删失比例不宜超过70%；样本量为协变量个数20～100倍之间，删失比例不宜超过80%；样本量为协变量个数100倍以上，删失比例不宜超过90%。 总而言之，本研究揭示了删失比例对Cox模型结果的影响，根据课题的研究结果确定了应用Cox模型进行生存分析时删失比例的限度，为实际应用提供了参考依据。